Doch seine markanteste Rolle übernahm Margolis in der legendären TV-Serie "Breaking Bad", wo er den Rollstuhl-Drogenboss Hector Salamanca verkörperte.
Ursprünglich war nur ein einzelner Auftritt als "Hector" geplant, doch aufgrund der begeisterten Reaktionen der Zuschauer avancierte er zu einem prägenden Bösewicht der Show. Im Jahr 2012 wurde Margolis für seine herausragende Darstellung sogar für einen Emmy nominiert. In der Prequel-Serie "Better Call Saul" (2016 bis 2022) durfte er erneut in die Rolle des Don Hector schlüpfen. Mark Margolis hinterlässt neben seinem Sohn auch seine Ehefrau Jacqueline und hinterlässt eine nachhaltige Spur in der Welt des Films und Fernsehens.