Im Oktober 1968 wurde er als Entwicklungshilfeminister in die Regierung von Bundeskanzler Georg Kiesinger (1904-1988, CDU) berufen. Das Amt behielt Eppler unter dessen Nachfolgern Willy Brandt (1913-1992, SPD) und Helmut Schmidt (1918-2015, SPD). Als letzterer den Etat von Epplers Ministerium zusammenstrich, trat Eppler von seinem Ministeramt zurück.
In der Landespolitik war er zwischen 1973 und 1981 Landesvorsitzender der SPD Baden-Württemberg, für die er 1976 und 1980 als Spitzenkandidat in das Rennen um den Posten des Ministerpräsidenten zog. Er unterlag in beiden Fällen seinen Konkurrenten, Hans Filbinger (1913-2007, CDU) und Lothar Späth (1937-2016, CDU).
Eppler galt als Anhänger des linken Parteiflügels der SPD, befürwortete allerdings auch den Bundeswehreinsatz im Kosovo im Jahr 1999 und die Agenda 2010 des damaligen Bundeskanzlers Gerhard Schröder (75, SPD).